乙肝耐药管理＂三部曲＂:重检测、查变异、早加药
尔文在《物种起源》中提到:"进化"关键三要素是变异、遗传和自然选择,在这三者的洗礼下,直接导致物竞天择,新旧交替.变异并不可怕,世界上任何生物都会产生变异,这只是"进化"过程中必经的一步.
乙肝病毒是非常容易发生变异的.乙肝病毒自我复制的速度非常快,大约每天可以生产10^11-10^13个病毒体后代.
但是在生产期间由于没有质量检验员给乙肝病毒把质量关,因此疯狂复制的乙肝病毒经常发生错误的氨基酸配对,平均每10,000个碱基对可发生一个核苷错误,这些跟原来病毒"长得不完全一样"的病毒就发生了"变异".因此,病患体内的乙肝病毒越多,复制越快,变异也越多.
虽然乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒要高数万倍,但这些"变异"绝大多数不在关键位置上,这种自然变异的生物学意义不大,属于"变自己的异,让别人说去吧"的"自娱自乐"行为.
除了自然变异外,药物攻击或免疫系统抑制会导致乙肝病毒更容易发生变异,而且变异很可能发生在关键位点上.如果是针对药物攻击产生的变异,就会导致耐药,所以,并不是所有的变异都会导致耐药,但耐药一定是变异导致的.
病毒变异"闹革命",推翻药物高压成耐药
乙肝病毒虽然很小,却包含着"五脏六腑",包含着好几个"区域".其中,P区是目前几个核苷酸类似物的"兵家必争之地",它们通过抑制P区聚合酶的合成达到抑制乙肝病毒复制的目的.
乙肝病毒深谙"人不犯我,我不犯人;人若犯我,我必犯人"的道理,面对口服抗病毒药物对P区关键位点高密度、高频率的集中打击,乙肝病毒虽然不能直面迎敌,但聪明地采取了避其锋芒,改头换面的迂回政策.
当一种药物长期"作用"于P区部位后,乙肝病毒"野生株"迫于"适者生存的压力"导致变异的发生.
变异后的乙肝病毒会对药物结合的亲和力下降,甚至不能结合,结果药物就失去了对病毒复制的抑制作用,这就是我们通常所说的耐药,而此时的乙肝病毒则称为"耐药株".
任何口服核苷酸类物都会发生耐药,只是发生的时间早晚而已.
阻止病毒变异是不现实的,管理耐药的明智选择就是定期检测,尤其是在抗病毒开始后的24周(半年)时尽早加药,掌握病毒变异的第一手情报并及时采取措施,有利于解决耐药问题.
耐药升级三阶段,早发现、早控制、早解决
一个萝卜一个坑,一把钥匙一把锁,有问题自然也有解决方法.虽然耐药在乙肝治疗过程中是个问题,但它可防可治,目前已经有很多方法和经验能够很好地解决这个问题.
俗话说,冰冻三尺非一日之寒,耐药也是一个"进化升级"的过程,从初级的"基因变异",逐渐演变成中级的"病毒学耐药",比较终修炼成了的"临床耐药".
根据追根溯源可知,在耐药发展的过程中就可以及时干预管理,不用傻等干坐眼瞅着耐药发生.
"基因耐药"是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异,形成新的耐药性病毒基因序列.
在这个初级阶段,变异病毒株在人体内的含量很少,还属于毫不起眼的"少数派".由于它们数量稀少、势力低微,只能通过病毒基因检测才能发现他们的存在.
但是不能小觑变异病毒株,它们是典型的野心家,绝不会放弃任何扩充自己势力的机会.
从"基因耐药"阶段跨入"病毒学耐药"阶段的过程中,变异病毒株会持续不断地进行自我复制,导致血清中HBVDNA水平反弹至1×10^3~1×10^6拷贝/毫升之间,这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤.
这个阶段变异病株已经完成了从"少数派"成长为实力不凡的"在野党".虽然还没颠覆乙肝野生株的"执政地位",但已经显现出后来居上的架势.
当变异株比较终推翻了野生株的统治成功当家作主后,耐药发展到了"临床耐药"阶段.这时候,乙肝病人血液中的HBVDNA水平会反弹升至1×10^6拷贝/毫升以上,比较终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤.
"将敌人扼杀于摇篮之中"当然是比较完美的歼敌策略,但是有鉴于在"基因耐药"阶段,变异株数量太少,很难找到敌踪进行围剿战.
因此,我们可以退而求其次,在"病毒学耐药"阶段尽早进行干预,及时阻止"病毒学耐药"朝"临床耐药"的恶性方向发展.
所以,在乙肝口服抗病毒期间,慢乙肝患者需要每3个月进行一次检测及随访,其中24周(半年)是关键时间点.
如果连续2次以上检测,HBVDNA水平从治疗后的比较低点上升了一个对数级(例如:从1×10^3拷贝/毫升上升到1×10^4拷贝/毫升)就可能产生了病毒学耐药,这个时候及时加药,就能预防真正耐药的发生,可以很好的解决耐药的问题.
而如果24周(半年)时病毒依然在1×10^3拷贝/毫升以下,之后发生耐药的风险很低.比如拉米夫定,5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×10^3拷贝/毫升,90%的患者出现e抗原血清转化,所有人的肝功能都恢复正常.
临床上医生一般建议在HBVDNA反弹到1×10^5拷贝/毫升以上再进行乙肝病毒变异株的检测,并且根据患者服用的药物,根据药物不同的变异位点进行基因检测.
在没有条件检测病毒变异的医院,医生也可以根据患者血清ALT和HBVDNA的反弹情况判断病毒耐药的情况,再通过加用无交叉耐药的药物来处理.
目前很多医生认为及时干预能有效地管理耐药问题,其中口服抗病毒开始后的24周(半年)是关键时间点.
如果病毒水平下降地不够理想,及时加药能够很好地预防耐药问题,避免临床耐药的发生,提高抗病毒治疗的疗效.这就是学术上说的"优化治疗".
其实,也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药.4006研究10年随访结果证实,即使发生了耐药,通过采取挽救加药治疗后,临床转归依然很好.
