凝血因素在肝纤维化发展中起了什么作用
近年来越来越多的研究表明,肝纤维化患者凝血系统出现紊乱状态,这样就导致了临床上很多肝纤维化患者多伴有部分凝血因素的增高或降低,患者血栓事件增多,且随着肝功能的恶化,血栓事件的发生概率逐渐增多.在肝纤维化患者中发现肝脏内有微血栓,且血栓阻塞部位和程度与纤维化部位和程度密切相关,应用抗凝药物治疗后,肝纤维化进展得以延缓,因此认为血栓相关凝血因素在肝纤维化的发生发展中可能担任了重要角色.那么目前临床当中凝血因素在肝纤维化发展中起了什么作用?
01、凝血因子参与脏器纤维化机制
在肝纤维化患者中,多种促凝因子减少,抗凝因子也减少,但抗凝因子下降趋势更明显,肝硬化患者血栓形成概率明显增加,且随着肝功能恶化,高凝状态更明显,促凝因子与抗凝因子比值越大,其血栓倾向越大.而在淤血性肝纤维化的肝脏病理中发现,肝内促炎因子少,各种炎症细胞浸润少.提示在淤血性肝纤维化的发生发展中,凝血因素可能是其主要原因,而非炎症反应.
炎症反应多伴有血栓的形成,血管损伤后,先有血栓事件发生,然后发生血栓部位炎症反应,进而修复损伤,逐渐清除血栓.脏器和血管损伤后,释放组织因子(TF)增多,而TF 是凝血级联反应发生的核心以及启动条件,有研究认为TF 释放继而凝血级联反应激活是损伤-修复发生的核心事件.在正常组织中,TF 表达于多种细胞,包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核/吞噬细胞、中性粒细胞、HSC/MFB、上皮细胞等,当这些细胞损伤或者受炎症相关因子刺激后,TF表达并释放增多,诱发凝血级联反应.通过组织因子途径抑制物(TFPI)可以明显抑制纤维化事件的发生发展.同时凝血级联反应中其他成分,如凝血因子Xa(FXa)、凝血酶等,能够通过激活蛋白酶激活受体(PAR)促进炎症相关细胞的趋化和分泌炎症因子,进一步加重了纤维化进展以及促进TF 的释放.说明凝血因素在肝纤维化中起重要的参与作用.
在已知的参与肝纤维化的凝血级联反应成分中,多通过PAR通路的激活,参与肝纤维化的进展.PAR为7次跨膜的G蛋白偶联受体家族,共有4个家庭成员(PAR -1、PAR - 2、PAR -3、PAR -4).与脏器纤维化有关的主要是PAR - 1 和PAR -2.PAR 表达于多种细胞表面,包括血管内皮细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、血小板、HSC/MFC 等,其主要配体有凝血酶、FXa、TF -FⅦa复合物、TF、FⅦa、胰蛋白酶、类胰蛋白酶和颗粒酶A等,其中凝血酶是比较高效的激活物质.
PAR 激活后,细胞发生一系列改变,包括增殖功能和分泌功能的改变.(1)止血:促进血小板聚集,释放α颗粒,调节血管张力;(2)内皮细胞屏障:低剂量刺激保护,高剂量刺激破坏;(3)招募炎症细胞:分泌炎症介质,趋化因子和黏附分子;(4)促有丝分裂:促间皮细胞或内皮细胞分裂;(5)促纤维化:促进MFB 转化,ECM 合成,TGFβ和结缔组织生长因子合成及分泌.而这些改变多与肝纤维化的发生发展紧密相连.
由此可见,血栓和炎症是相互影响的,炎症促使细胞TF合成和释放,激发凝血级联反应,同时凝血级联反应又能够促进炎症细胞的趋化、增殖和分泌.而纤维蛋白为炎症细胞、血小板以及成纤维细胞或MFB 提供附着点.在损伤因素持续存在的情况下,血栓和炎症在脏器组织损伤-修复的反应中同时起到重要作用,彼此相互促进,比较终使正常脏器组织破坏消失,取之以纤维化瘢痕组织.有学者认为PAR 可作为组织损伤的感受器,PAR 的激活为脏器组织损伤- 修复的开始.在临床肝纤维化常见的病因中,无论是肝炎性肝纤维化还是酒精性或者非酒精性脂肪性肝纤维化均发现肝内明显的炎症因素存在,大多数研究忽略了凝血相关因素的作用.因此关于凝血因素在肝纤维化中的研究相对较少,多集中在肺纤维化和肾纤维化,而实际上凝血因素在各种肝纤维化的发生发展中参与了重要角色.明确凝血因素在肝纤维化中的地位,能为其治疗提供重要思路.而且随着肝纤维化的进展,肝功能逐渐恶化,凝血平衡被打破,晚期肝硬化患者血栓事件发生概率增多,极大地增加了患者病死率和治疗的难度.
02、抗凝治疗与肝纤维化
国内外针对肝纤维化患者采用抗凝以及抗血小板聚集药物治疗后发现,血栓事件发生率明显降低,已发生的血栓部分消失再通,肝功能明显好转,肝纤维化指标好转.应用较多的药物为肝素类、华法林和阿司匹林,中药活血化瘀的药物也具有一定得抗纤维化作用.
肝素能明显抑制凝血酶原形成凝血酶,也能抑制凝血酶和FXa的功能,其可能通过抑制凝血酶和FXa 对HSC 的活化达到抑制肝纤维化的作用.体外研究发现,低分子肝素能明显抑制活化HSC 的增殖和分泌能力,体内研究发现,低分子肝素降低肝脏中TGFβ1水平,还能增加肝细胞生长因子水平以及增殖细胞核抗原,说明低分子肝素不仅能抑制肝纤维化进展,还能促进肝细胞增殖.但对于促进肝细胞增殖的机制,是药物本身的作用,还是由于抑制了凝血级联反应而起作用,以及对于活化的HSC 的转归有何影响及其具体机制,有待更深入研究.
抗凝药物或者抗血小板药物可能通过抑制凝血级联反应或者直接抑制HSC活化而具有抗肝纤维化作用,而从血栓和炎症在损伤-修复反应中的关系来看,抗凝药物同时也应该具有抗炎作用,但有出血风险是其应用受限的重要原因.研究针对某凝血因素的特异拮抗剂或者PAR 特异阻断剂可能是未来治疗肝纤维化的一条重要途径.
以上的内容就是河南郑州治疗肝纤维化医院专家正规针对于目前临床当中凝血因素在肝纤维化发展中起了什么作用这个问题的详细介绍和分析,大家通过上面的内容介绍后就会很快的清楚和明白了这个问题.凝血因素与炎症因素共同参与了肝纤维化的进程,从各种血凝因子对肝纤维化的作用可以看出,具有血栓倾向的因子促进肝纤维化,而具有出血或溶血倾向的因子抑制肝纤维化,对于临床应用抗凝有一定指导意义.实际上,肝纤维化的病理是个复杂的过程,多种因素共同参与其中,加大凝血因素与肝纤维化的临床研究,或许能使肝纤维化的治疗前景变得明朗.
